無菌醫療器械注冊包裝系統評價法規標準要求
發布日期:2020-11-15 15:47瀏覽次數:3146次
新型細菌、新型病毒的多發，無菌醫療器械的需求和應用越來越廣。通常情況下，生產一個無菌醫療器械簡單，但確保無菌醫療器械在貨架效期內持續合格又極具挑戰，需要企業綜合利用各種方法、技術、產品，系統管理無菌醫療器械失效風險。本文為大家介紹有關無菌醫療器械注冊包裝系統評價法規標準要求。
引言：新型細菌、新型病毒的多發，無菌醫療器械的需求和應用越來越廣。通常情況下，生產一個無菌醫療器械簡單，但確保無菌醫療器械在貨架效期內持續合格又極具挑戰，需要企業綜合利用各種方法、技術、產品，系統管理無菌醫療器械失效風險。本文為大家介紹有關無菌醫療器械注冊包裝系統評價法規標準要求。
無菌醫療器械注冊包裝系統評價法規標準要求：
一、最終滅菌醫療器械包裝系統評價法規標準要求
國家總局制定并發布實施《關于公布醫療器械注冊申報資料要求和批準證明文件格式的公告》(國家食品藥品監督管理總局2014年第43號)，對無菌醫療器械注冊申報資料進行了具體要求，尤其在“研究資料”要求提供“包裝及包裝完整性進行研究，在宣稱的有效期內以及運輸條件下，保持包裝完整性的依據”。同時，國家也針對特定產品發布了指導原則指導企業準備注冊申報資料，如《無源植入性醫療器械貨架有效期注冊申報資料指導原則（2017年修訂版）》中對有效期驗證內容進行了規定，要求驗證“包裝完整性，強度測試及模擬運輸試驗”。
《關于公布醫療器械生產質量管理規范附錄無菌醫療器械的公告》(國家食品藥品監督管理總局2015年第101號)和《醫療器械生產質量管理規范無菌醫療器械現場檢查指導原則》(食藥監械監[2015]218號)，其中與無菌醫療器械包裝系統相關的條款有2.6.1，2.10.1，2.11.1，2.12.1，2.13.1，*5.4.1，6.8.1，6.8.2，*7.20.2，上述9項條款對包裝材料的倉儲條件，包裝工序的環境要求，初包裝材料的生產環境潔凈度要求，設計和開發輸出中包裝材料的技術要求，初包裝材料選擇和確認要求，初包裝材料的初始污染菌和微粒污染可接受水平和控制要求和滅菌確認確定初包裝的初始污染菌和微粒污染可接受水平都進行了明確要求。
最終滅菌醫療器械包裝系統相關的包裝標準已經形成系統。通用要求標準方面GB/T 19633（idt ISO 11607）系列標準，主要規定了最終滅菌醫療器械包裝的材料、無菌屏障系統和包裝系統的要求及包裝過程（成形、密封和裝配）的開發與確認要求。包裝材料標準YY/T 0698（參考EN 868系列）系列標準，規定了最終滅菌醫療器械包裝材料的具體要求和試驗方法。測試方法標準YY/T 0681（參考ASTM標準）系列標準規定了無菌醫療器械包裝的具體試驗方法。包裝標識標準YY/T 0461系列（idt ISO 15223系列）規定了醫療器械標簽符號的要求。
無菌屏障系統是“防止微生物進入并能使產品在使用地點無菌取用的最小包裝”。其特有功能有：可對其進行滅菌、提供可接受的微生物屏障，可無菌取用。絕大多數無菌屏障系統在提供保護時將與產品直接接觸。
結合無菌醫療器械生產質量管理規范及GB/T 19633.1要求，需要對無菌屏障系統的物理及化學性能、生物相容性和毒理學特性、微生物屏障、與成形及密封過程的適應性、與預期滅菌過程的適應性、與標簽系統的適應性及滅菌前后貯存壽命進行評價。評價方式分為資料審核確認和材料測試，企業可根據供應商提供的證明資料，結合企業自身測試能力，進行風險分析后選擇合適的評價方式。
以常見無菌醫療器械為例，無菌屏障系統推薦評價項目可以包括表1中的評價項目。評價中使用的測試方法及接受標準可以參考YY/T 0698系列標準（最終滅菌醫療器械包裝材料）和YY/T 0681系列標準（無菌醫療器械包裝試驗方法）。對于需要進行材料測試的評價項目，在進行樣本量選擇時，建議采用有統計學意義的樣本量。
最終滅菌醫療器械包裝系統的目標是能進行滅菌、提供物理保護、保持使用前的無菌狀態，并能無菌取用。最終滅菌醫療器械包裝系統包括無菌屏障系統及保護性包裝，在評價中應考慮器械預期的貨架有效期、運輸方式及存儲要求。
結合無菌醫療器械注冊審評研究資料及GB/T 19633.1要求，需要對最終滅菌醫療器械包裝系統進行模擬運輸性能試驗及穩定性試驗。模擬運輸性能試驗及穩定性試驗的試驗過程是對無菌醫療器械產品及包裝的處理過程，試驗的結果以無菌醫療器械產品及包裝性能測試結果為判定依據。對于最終滅菌醫療器械需要評價的包裝性能主要標簽可識別性、無菌屏障系統完整性及強度測試。同樣，測試項目樣本量的選擇時需要滿足統計學意義。
模擬運輸性能測試方法可以使用GB/T 4857系列（idt ISO4180）、ASTM D4169（YY/T 0681.15標準轉換中）及ISTA 2/3系列標準任意一種標準中規定的方法，企業可以根據自己的情況自行選擇。模擬運輸性能試驗設計時應考慮產品整個物流中的搬運方式、存儲及運輸情況，對于含藥醫療器械等對儲運環境敏感的產品，必要情況下先進行極限溫度的驗證（溫度預處理）再進行模擬運輸測試，極限溫度驗證的標準可以參考ISTA 2A、ASTM F2825（YY/T 0681.16標準轉化中）及ISO 12417-1。待模擬運輸測試包裝系統的數量要求，首先要滿足產品性能及包裝性能測試樣本量裝載的包裝系統數量，其次，若所有待測試產品只能裝滿一個包裝系統的情況下，建議增加包裝系統進行平行對比測試，多余需要的產品可以使用不影響測試性能的替代品進行填充裝載。
穩定性試驗應可以采用加速老化進行，加速老化的方法可以依據YY/T 0681.1（ASTM F1980）中規定的參數進行，但同時需要開展實時老化研究，在實時老化研究結果出具前，加速老化的研究結果可以被認為是標稱有效期限的充分證據。在實時老化結果出具后，若實時老化研究結果不支持加速老化研究結果，建議首先分析異常出現的原因，在得到準確的證據后，進行風險分析，必要時，需要對已經放行的產品進行召回。
最終滅菌醫療器械包裝系統是醫療器械的重要組成部分，是產品有效安全的重要保證。作為關鍵部件的無菌屏障系統的設計開發評價應納入產品設計開發評價的范圍，將法規標準要求融入產品的設計開發輸入要求，并在輸出時進行評價驗證。在無菌屏障系統材料的選擇上，使用已有驗證的安全材料，并對封口過程進行確認，加工時進行參數控制，采取有效手段控制風險，才能切實保證最終滅菌醫療器械的安全和有效。