檸檬酸消毒液注冊技術審查指導原則
本指導原則旨在指導注冊申請人對用于血液透析機內部管路加熱消毒的檸檬酸消毒液（以下簡稱消毒液）注冊申報資料的準備及撰寫，同時也為技術審評部門審評注冊申報資料提供參考。
本指導原則系對消毒液的一般要求，申請人應依據產品的具體特性確定其中內容是否適用，若不適用，需具體闡述理由及相應的科學依據，并依據產品的具體特性對注冊申報資料的內容進行充實和細化。本指導原則未涵蓋的產品特殊性能要求，申請人應依據產品特性進行充分研究并提交相關注冊申報資料。
本指導原則是供申請人和審評人員使用的指導文件，不涉及注冊審批等行政事項，亦不作為法規強制執行，如有能夠滿足法規要求的其他方法，也可以采用，但應提供詳細的研究資料和驗證資料。應在遵循相關法規的前提下使用本指導原則。
本指導原則是在現行法規、標準體系及當前認知水平下制定的，隨著法規、標準體系的不斷完善和科學技術的不斷發展，本指導原則相關內容也將適時進行調整。
一、適用范圍
本指導原則所涉及的消毒液，主要有效成分為檸檬酸，一般還可以包含乳酸和蘋果酸，按照《血液凈化標準操作規程》用于血液透析機內部管路的加熱消毒。本指導原則不適用于以過氧乙酸、次氯酸鈉、過氧化氫等為主要成分用于血液透析機內部管路消毒的消毒液。
消毒液按照說明書規定方法使用時，應保證消毒效果，其稀釋比例、pH值、使用溫度和作用時間等性能參數，應與適用的血液透析機兼容。屬于《醫療器械分類目錄》（國家食品藥品監督管理總局2017年第104號）中10輸血、透析和體外循環器械04-03血液凈化輔助器具項下。
二、注冊申報資料要求
（一）綜述資料
1.概述（CH2.2）
消毒液為Ⅲ類醫療器械，產品名稱應符合《醫療器械通用名稱命名規則》（國家食品藥品監督管理總局令第19號）、相關命名術語集等文件的規定，解釋申報產品名稱的確定依據，描述產品適用范圍。
2.產品描述（CH2.4）
說明消毒液工作原理、所有成分（包括主要有效成分和水）、含量、pH值、稀釋比例、使用溫度、作用時間等性能參數、交付狀態、有效期、以及區別于其他同類產品的特征等內容，必要時提供對比表格。
型號規格：對于各種型號規格的主要有效成分、含量、pH值、稀釋比例、使用溫度、作用時間等性能參數加以描述，且應當明確各型號規格的區別。
包裝說明：有關消毒液的包裝信息，應當說明與產品直接接觸的最初包裝材料，簡述其選擇理由。
3.申報產品上市歷史（CH2.4）
上市和銷售情況、研發情況、不良事件情況（如適用）。
參考的同類產品或前代產品的情況（如有）。
申請者應詳細說明同類或前代產品國內外研究及臨床使用情況，描述本次申報器械與已上市器械（包括本企業已上市同類產品或其他企業已上市同類產品）的相同點和不同點，比較的項目包括適用范圍、工作原理、主要有效成分、含量、pH值、殺滅微生物效果、有效期等性能指標，建議以列表方式列出。對于同類產品，應當說明選擇其作為研發參考的原因。
4.適用范圍（CH2.5）
（1）適用范圍；
（2）預期使用環境；
（3）推薦使用條件；
（4）注意事項或警示信息。
5.原材料控制（CH2.7）
提交消毒液所有成分的化學名稱、商品名/材料代號、組成比例、供應商名稱、所符合的標準等適用的基本信息。根據GB 27949-2020《醫療器械消毒劑通用要求》相關條款，消毒液生產用水最低要求為純化水、主要有效成分原料符合《中華人民共和國藥典》或國際通行標準（如美國藥典、歐洲藥典和日本藥典等）項下檢測項目的要求。
所有成分不得人為添加已列入相關法規及指令禁止的、或未經毒理學評估的物質，不能使用GB 38850-2020《消毒劑原料清單及禁限用物質》明確禁用物質。消毒液常規使用過程中不得對人體產生有害影響，原材料應具有穩定的供貨渠道，提供其生產廠家的資質證明及外購協議，以及符合上述標準的檢測報告，同時提供生產企業原材料驗收標準和報告。
對于首次用于消毒液的新材料（指已上市同類醫療器械消毒液產品中未出現的材料），應提供該材料適合用于預期用途的相關研究資料。
（二）研究資料
應當從技術層面論述申報產品組成、主要有效成分及其含量、性能參數、毒理學研究、安全性研究、有效期和包裝等。消毒液各成分及其組成比例不同時，建議分別開展實驗室研究，提供相應文件資料。內容至少應包含但不限于以下方面：
1.產品性能研究（CH3.5）
（1）設計特征：申請人需列明消毒液各成分及其組成比例，詳細描述主要有效成分及其含量、各成分的功能，提交配方確定依據的研究資料，明確不同型號臨床使用的差異、推薦使用的透析設備類型等。如產品主要有效成分包含檸檬酸、乳酸和蘋果酸以外的特殊物質，應提供相應物質結構、參數和性能分析，以及針對性設計和驗證的內容，證明其無危害。
建議列出產品所有成分（包括主要有效成分和水）信息，至少應包括：化學名稱、商品名/材料代號、含量等。
（2）產品特性研究
包括外觀、pH值、裝量、產品主要有效成分（檸檬酸等含量）、有效期、對金屬腐蝕性、殺滅微生物指標等。如產品主要有效成分包含特殊物質，或其他非同類已上市產品功能的，應規定相應物質成分、含量和使用性能。
消毒液接觸的血液透析設備部件絕大多數為高分子材料，另有少量金屬部件。金屬耐腐蝕性研究符合《消毒技術規范》要求，可適當參考GB/T 38498-2020《消毒劑金屬腐蝕性評價方法》全浸腐蝕性試驗的規定。同時，結合目前常用血液透析機內部管路的材料，說明其耐腐蝕性研究結果的可接受性。建議選擇主要有效成分最高使用濃度進行研究。
殺滅微生物效果的研究文件中，建議提交消毒液配方、各成分組成比例、推薦使用條件等確定依據和驗證資料。根據說明書宣稱的實驗室殺滅微生物指標（至少包括枯草桿菌黑色變種芽孢ATCC 9372懸液法或載體法殺滅對數值），提交符合《消毒技術規范》要求的消毒效果試驗研究，以及模擬現場消毒試驗的研究方案和報告。研究內容可適當參考GB/T 38502-2020《消毒劑實驗室殺菌效果檢驗方法》條款。應說明試驗殺滅微生物的種類、試驗方法、菌種選擇、接種菌液的濃度、消毒結果等確定依據。殺滅微生物效果研究應選擇主要有效成分最低使用濃度、最低使用溫度、最短作時間進行驗證。
（3）毒理學研究
建議至少開展急性經口毒性試驗和微核試驗。按《消毒技術規范》（2002版的2.3.1和2.3.8.4條款）中方法，適當參考WS 628-2018《消毒產品衛生安全評價技術要求》、GB/T 38496-2020《消毒劑安全性毒理學評價程序和方法》內容進行時，急性經口毒性試驗應無毒性。微核試驗應不致突變。
2.對血液透析設備消毒效果及相容性的研究（CH3.5或CH3.8）提供主要有效成分最低濃度、最短作用時間、最低作用溫度等最不利條件下，消毒血液透析設備程序的確認依據和消毒效果驗證資料。至少包括模擬現場試驗時，對枯草桿菌黑色變種芽孢殺滅對數值≥3.00。
提供臨床使用條件下（作用時間、使用溫度等），對血液透析設備使用性能影響的研究資料，包括：①消毒液與血液透析機上各部件及配件的相互影響（如溫度或電導電極、流量監測裝置等，是否會有影響）。②長期使用后對透析設備組件及管路的腐蝕性等。此外，對使用次數提供研究依據及合理解釋。
3.安全性研究（CH3.8）
消毒液會包含檸檬酸、乳酸和蘋果酸等酸性物質。為保證產品使用安全性，對適用血液透析機消毒、沖洗后管路內消毒劑殘留應符合安全性要求。建議在最高主要有效成分濃度、單次最長作用時間等臨床最嚴格使用條件下，采用經過方法學驗證的方法，檢測沖洗后即刻和再次使用前（觀察是否存在消毒掛壁后脫離情況）的酸性物質溶出總量，并進行人體使用安全性評估。
4.有效期和包裝研究（CH3.7）
提供所有型號規格裝量產品有效期驗證報告。根據GB 27949-2020《醫療器械消毒劑通用要求》規定，包裝完好的產品有效期應不低于12個月。驗證研究應從產品定型后開始進行。具體驗證要求根據《消毒技術規范》（2002版的2.2.3條款）進行。可適當參考GB/T 38499-2020《消毒劑穩定性評價方法》內容。研究資料中應列明保存條件和保存時間。檢測項目應包括技術要求中相應條款，如各主要有效成分含量（存放后含量下降應≤10%，且存放后主要有效成分含量均不應低于產品技術要求規定含量的下限值）、殺滅微生物指標、外觀（包括有無顏色變化、有無沉淀或懸浮物產生）、裝量、pH值、耐腐蝕性等。
開封后保質時間的研究。為確認說明書和標簽中各型號、規格產品開封后，在實際使用環境下，經過一段時期仍然能夠滿足使用要求的最長存放時間，按照上述有效期驗證檢測項目（除外裝量），提供研究報告。
此外，還建議檢測包裝的完整性。驗證項目使用產品特性研究章節推薦的最高有效成分濃度進行。
提供包裝材料生產企業資質、購銷文件、包裝材料標準和檢測報告，列明包裝材料的成分配方信息。包裝驗證報告項目包括：包裝材料的物理、化學特性；包裝材料與產品的適應性和密封性；包裝材料所能提供的物理、化學保護；包裝材料與標簽系統的適應性；包裝材料與貯存運輸過程的適應性等。
（三）生產制造信息（CH6）
應包含產品設計過程和生產工藝過程資料，特別是上述消毒液性能指標、指標的選擇依據與驗證資料?？刹捎昧鞒虉D的形式概述設計過程和生產過程。
詳細說明產品生產工藝過程及其確定的依據、質量控制標準及其可靠性論證；確認關鍵工藝點并闡明其對產品物理性能、化學性能、生物性能的影響；確認生產工藝的穩定性。對生產加工過程使用的添加劑等具有潛在毒性或限量使用的物質，應提供使用量的控制措施和接受標準。有多個研制、生產場地的，應當概述每個研制、生產場地的實際情況。
（四）臨床評價文件（CH4）
消毒液已經列入《免于進行臨床試驗醫療器械目錄》（2018年第94號）。建議按照《醫療器械臨床評價技術指導原則》（國家食品藥品監督管理總局2015年第14號）規定格式和內容，提供相應臨床評價文件。
（五）產品風險分析資料（CH3.2）
應包含風險分析、風險評價、風險控制措施的實施和驗證結果、剩余風險可接受性評定文件。
可參考YY/T 0316《醫療器械 風險管理對醫療器械的應用》制訂文件。生產企業要成立風險管理小組，風險管理活動要貫穿產品設計、試生產、量產、上市后使用及產品處理的整個生命周期。要體現生產企業風險管理活動計劃的完整性，尤其上市管理的風險分析與評價過程。對于上市前風險管理中尚未認知的風險，應在上市后開展信息收集，一旦發現異常及時進行風險評價，采取控制措施，更新風險管理文件。
剩余風險分析時，要注意風險控制措施新引入的風險能轉化為可接受風險，方能認為風險受控。必須進行風險與收益分析，收益大于風險時方可接受。提供消毒液上市前風險管理報告，此報告旨在說明并承諾：
－風險管理計劃已被正確地實施；
－綜合剩余風險可接受；
－已建立產品上市后的追溯與臨床應用信息收集制度。
應隨風險管理報告一并附上包括風險分析、風險評價、風險控制概述管理資料。至少應包括：
1.產品安全特征清單；
2.產品可預見危害及危害分析清單（說明危害、可預見事件序列、危害處境和可能發生的損害之間的關系）；
3.風險評價、風險控制措施以及剩余風險評價匯總表。
對于風險分析和管理概述，應包括一份風險總結，以及如何將風險控制在可接受程度的內容。
（六）產品技術要求（CH3.4.1）
申請人應根據產品特點制定產品技術要求，技術指標應當不低于相關國家標準、行業標準，引用標準應當為現行有效版本。申請人對宣稱的所有技術參數和功能，應在技術要求中予以規定。
消毒液產品的技術要求建議參照相關標準，以及產品設計驗證結果、臨床應用相關報告與文獻來制定。所有產品的組件、材料對應關系應明確，不用“系列”“等”含糊用詞。
1.產品型號/規格及其劃分說明
列明所有型號、規格的成分及含量、裝量、包裝材料等，要求明確各規格型號的區別。
2.性能指標
包括外觀、pH值、裝量、產品有效成分（檸檬酸等含量）、有效期（如存放后主要有效成分含量下降應≤10%，且存放后含量均不低于規定含量的下限值以及外觀、pH值）、對金屬腐蝕性、殺滅微生物指標等。如使用特殊原材料，可以補充該原材料成分、含量、使用性能、殘留物等規定。
3.檢驗方法
有關《消毒技術規范》和適宜的行業標準、國家標準規定方法，建議作為各性能指標條款對應的檢測方法。
4.術語（如適用）
三、注冊單元劃分原則和注冊檢測要求（CH3.4.2）
產品主要有效成分（如是否包含檸檬酸）、使用性能和預期用途等方面有顯著差異的，建議分為不同注冊單元，提供各自完整的注冊申報資料。
產品主要有效成分及其組成比例、性能參數（包括稀釋比例、作用溫度、作用時間等）、殺滅微生物指標，上述項目只要存在一種情況不同時，建議分別開展全部項目的檢測。典型性產品選擇包含全部原材料、組方最復雜、風險最高、使用性能能夠覆蓋其他型號的產品，進行全項目檢測。完成典型性產品檢測后，同一注冊單元其他型號可進行差異性檢測。
四、產品說明書和最小銷售單元的標簽樣稿（CH5）
消毒液產品說明書、標簽和包裝標識應符合《醫療器械說明書和標簽管理規定》（國家食品藥品監督管理總局令第6號）等適用文件的要求。說明書中信息應包含適用范圍、有效成分及其含量、推薦適用機型消毒參數、殺滅微生物指標（至少包括枯草桿菌黑色變種芽孢懸液法或載體法殺滅對數值）、裝量、推薦使用條件和方法（使用濃度、稀釋比例、作用溫度、作用時間）、pH值、腐蝕性、注意事項（包括使用場所注意個人安全防護等）、有效期、拮抗物質（如適用）等。適用范圍應與臨床評價結論和國家出臺的規范性文件一致。注明各型號、規格產品開封后最長存放時間。
五、參考文獻
1.《醫療器械監督管理條例》（中華人民共和國國務院令第739號）
2.《醫療器械注冊管理辦法》（國家食品藥品監督管理總局令第4號）
3.《醫療器械說明書和標簽管理規定》（國家食品藥品監督管理總局令第6號）
4.《醫療器械通用名稱命名規則》（國家食品藥品監督管理總局令第19號）
5.《國家食品藥品監督管理總局關于發布醫療器械產品技術要求編寫指導原則的通告》（2014年第9號）
6.《國家食品藥品監督管理總局關于公布醫療器械注冊申報資料要求和批準證明文件格式的公告》（2014年第43號）
7.《國家食品藥品監督管理總局關于發布醫療器械臨床評價技術指導原則的通告》（2015年第14號）
8.《總局關于發布醫療器械分類目錄的公告》（2017年第104號）
9.《國家食品藥品監督管理總局關于發布醫療器械臨床評價技術指導原則的通告》（2015年第14號）
10.《總局關于發布醫療器械注冊單元劃分指導原則的通告》（2017年第187號）
11.《衛生部關于印發<消毒技術規范（2002版）>的通知》（衛法監發〔2002〕282號）
12.《國家藥品監督管理局關于公布新修訂免于進行臨床試驗醫療器械目錄的通告》（2018年第94號）
13.《血液凈化標準操作規程》.陳香美.人民軍醫出版社.2010
14.GB 38850-2020《消毒劑原料清單及禁限用物質》
15.GB 27949－2020《醫療器械消毒劑通用要求》
16.GB/T 38498-2020《消毒劑金屬腐蝕性評價方法》
17.GB/T 38502-2020《消毒劑實驗室殺菌效果檢驗方法》18.GB/T 38496-2020《消毒劑安全性毒理學評價程序和方法》
19.GB/T 38499-2020《消毒劑穩定性評價方法》
20.YY/T 0316-2016《醫療器械 風險管理對醫療器械的應用》
21.WS 628-2018《消毒產品衛生安全評價技術要求》
22. FDA. Regulatory Status of Disinfectants Used to Process Dialysate Delivery Systems and Water Purification Systems for Hemodialysis.
https://www.fda.gov/regulatory-information/search-fda-guidance-documents/regulatory-status-disinfectants-used-process-dialysate-delivery-systems-and-water-purification#3.1
六、起草單位
國家藥品監督管理局醫療器械技術審評中心