2021年7月26日，藥監總局發布關于公開征求《藥械組合醫療器械注冊審查指導原則（征求意見稿）》意見的通知，就藥械組合醫療器械注冊事項向公眾公開征求意見。
藥械組合醫療器械注冊審查指導原則
（征求意見稿）
以醫療器械作用為主的藥械組合產品即藥械組合醫療器械，預期可能使產品在疾病的預防、治療等過程中更加安全和有效，但也可能會引發新的技術關注點，因此為了更進一步指導申請人對藥械組合醫療器械產品注冊申報的準備，鼓勵該類產品的創新發展，制訂本指導原則。
本指導原則系對藥械組合醫療器械產品注冊審查的一般建議。由于該類產品品種多樣，本指導原則主要對藥械組合醫療器械中藥物部分相關要求提供了指導，申請人可依據具體產品的特性對資料進行充實和細化。本指導原則雖然為該類產品提供了初步指導和建議，但不會限制醫療器械相關管理部門及該類產品的技術審評、行政審批，以及申請人對注冊申報資料的準備。
本指導原則是在現行法規以及當前認知水平下制訂的，隨著法規的不斷完善，以及藥械組合醫療器械產品技術的發展和提高，本指導原則相關內容也將進行適時地調整。
一、適用范圍
本指導原則涉及的藥械組合產品系指由藥品與醫療器械共同組成，并作為單一實體生產的醫療產品，其中醫療器械作用為主的藥械組合產品按照醫療器械管理，簡稱藥械組合醫療器械。
本指導原則涉及的藥械組合醫療器械中所含藥品系指用于預防、治療、診斷人的疾病，有目的地調節人的生理機能并規定有適應癥或者功能主治、用法和用量的物質。產品中所含藥品可未單獨獲得上市許可。
本指導原則適用于藥械組合醫療器械注冊申報的準備和注冊審查。
二、基本要求
藥械組合醫療器械本質上為醫療器械產品，因此需按照《醫療器械注冊申報資料要求及說明》準備相關注冊申報資料，并在注冊申請表中注明“藥械組合產品”。
申請人宜將藥械組合醫療器械作為終產品整體評估組合產品的安全性和有效性，然后進一步結合由于藥物和/或醫療器械與藥物相互作用等引入的潛在風險評估組合產品的安全性和有效性。申請人可結合已有的藥物相關信息進行評估，但也需注意的是，藥械組合醫療器械中藥物的安全性和有效性可能不同于單獨使用的藥品，通常藥械組合醫療器械重點關注藥物局部應用的安全性和有效性，但如果組合應用后藥物的血藥濃度大于常規藥品使用的血藥濃度時，宜對系統毒性進行評價。
三、特殊要求
（一）文件格式要求
申請人按照醫療器械注冊電子申報系統（eRPS）格式要求準備相關申報資料，針對藥物基本信息、藥物和/或醫療器械與藥物相互作用等引入風險的申報資料可在相應的二級標題資料附件中提交，如2.3產品描述附件，針對藥品部分建議附件標題標記“藥物相關”。
（二）產品描述
申請人需詳細描述藥械組合醫療器械產品中藥物名稱、預期使用原因、主要作用方式、來源及相關許可文件（如有）。
1. 藥物基本信息
申請人需明確產品中藥物的名稱。提供相關信息如化學結構式、分子量、性狀、純度、含量、劑量（如μg/mm2）、載體類型、與載體的配比、藥物與器械結合方式等；提供理化性質參數如色澤、pH值、pka、粒度、晶型、比旋度、光學異構體、熔點、水分、溶解度等；提供穩定性信息如對光、濕、熱的穩定性，固、液態下的穩定性和相互作用的穩定性；提供藥物已有的吸收、分布、代謝、消除等信息。
申請人需提供藥物的供應商信息、供應商資質、采購合同或同類證明性文件、入廠質控標準和測試報告。
如藥物已獲得我國或生產國（地區）批準上市銷售的，應提供上市銷售證明性文件，并分析作為藥械組合產品使用同作為藥品使用的安全性和有效性差異，闡明已上市藥品的安全、有效性對藥械組合醫療器械的適用性。如已有已上市許可的藥物，建議優先采用，未采用宜說明理由。如原料藥已在某種或某些藥品上市時通過關聯審評或進行了主文檔備案，建議提交關聯/備案信息說明。
2. 預期使用原因
申請人需提供采用藥械組合方式的合理性和必要性分析，如臨床治療需求，分析論述添加藥物成分的收益和新增風險，提供相關支持性資料。如已有可參考的同類產品或前代產品，宜提供同類產品或前代產品信息，說明與其差異并評估影響。如無明確證據表明適合開發為藥械組合醫療器械，不宜采用藥械組合方式。
3. 作用方式
作用方式為產品實現預期治療效果或作用的手段，藥械組合醫療器械以醫療器械作用方式為主，藥物在醫療器械主要作用基礎上發揮作用。申請人需闡明藥物在醫療器械中發揮作用的原理，實現預期適用范圍的機理和作用的持續時間，并提供支持性資料，如為其他章節資料，說明并標明位置。
如作為藥械組合醫療器械，產生新的作用機理、新的適應癥、新的目標人群、新的使用方法等，申請人需證明產生以上情況的作用原理。
（三）醫療器械與藥物的相互作用
申請人通過化學、物理或其他方式等制備藥械組合醫療器械產品時，宜在設計開發開始時即考慮醫療器械和藥物間的潛在相互作用，如器械/藥物性能間的相互增強或削弱。例如藥物洗脫支架的藥物涂層對支架的置入、生物相容性會產生影響，含藥骨水泥的混合聚合過程可能對藥物有效性產生影響。一些藥械組合產品可能會出現增效效應；藥物由于器械能量發出而降低穩定性或活性；藥物放射性導致器械材料退化。因此對于藥械組合醫療器械而言，宜將其作為一個整體進行評估，單一的器械或藥物評估可能并不能充分評估產品的安全性和有效性，在單一評估基礎上，需進一步考慮兩者間的相互潛在作用的影響并提供研究資料。
（四）藥物含量/劑量選擇
申請人需提供藥械組合醫療器械中藥物的含量和劑量選擇依據，如需控制藥物釋放的，還需提供處方信息如比例以及處方篩選依據。當參考同類產品選擇含量/劑量，需評估產品設計差異的影響，如釋放速率不同。
（五）化學和物理性能
申請人需對藥物潛在引入的化學、物理性能風險進行研究，如單體或溶劑殘留、添加劑/助劑/催化劑/交聯劑等殘留、藥物含量、劑量/生物學活性、純度、雜質、藥物釋放特性、涂層完整性、涂層耐久性、微粒等。
如藥物為申請人制備如合成藥物、生物制品、中藥，申請人可參考藥品相關藥學研究指導原則提供資料，若申請人認為不必提交導則建議的某項或某些資料，應標明不適用，并提出充分依據。
（六）生物學特性
對于藥械組合醫療器械，將其作為終產品，參考GB/T16886系列標準開展生物學評價，必要時開展生物學試驗。藥物可能會影響生物學試驗的結果，申請人可結合藥物的作用方式、臨床獲益論證藥物引入的生物學風險是否可接受。
對于某些藥械組合醫療器械，由于其中的藥物接觸時間可能不同于器械，所以僅采用一種接觸時間方式評估生物學風險可能是不合理的。
一般藥械組合醫療器械中藥物主要發揮局部作用，當產品含有某種已經獲得批準用于其他用途的藥品時，申請人可結合藥品安全性資料評價產品的安全性，但需考慮新的組合方式是否會使已經確定的或已經了解的安全性、有效性發生改變。如產品使局部或系統的藥物暴露大于已經批準的藥品劑量范圍，則可能還需要進行補充的安全性研究，如顱內應用器械的神經毒性。
對于某些藥械組合醫療器械，可能需開展其他必要的試驗以評估藥物自身特殊的生物學風險（毒理學風險），如局部毒性評估、光敏毒性試驗、依賴性試驗、插入性致突風險或其他毒理學試驗。不需額外開展試驗的，需說明理由。
（七）動物試驗研究
申請人可依據《醫療器械動物試驗研究注冊審查指導原則 第一部分：決策原則》決策是否需開展動物試驗研究。開展動物試驗研究時宜符合《醫療器械動物試驗研究注冊審查指導原則 第二部分：試驗設計、實施質量保證》中相關建議。
醫療器械動物試驗是根據實驗目的，選用符合實驗要求的動物，在預先設計研究方案規定下，進行產品可行性和/或安全性和/或有效性研究，觀察、記錄動物的反應過程及結果，以確認醫療器械對生命活動的作用與影響。通常不需單獨開展試驗研究藥物自身的藥效學、藥代動力學，一般在醫療器械動物試驗中進行合并評價，并可設定藥物相關的觀察指標，宜可觀察到藥械組合醫療器械中藥物的有效性，但并不是藥效學研究。如有相關臨床文獻等資料，可一并提交論證。
適當時，宜對藥械組合醫療器械（終產品）中藥物的體內外藥物釋放動力學和體內的藥代動力學開展研究，雖然通常藥械組合醫療器械的血藥濃度遠遠低于單獨作為藥品使用后的濃度，但局部組織濃度可能會遠遠高于藥品的血藥濃度，宜特別關注局部組織濃度變化情況。體內的藥代動力學研究需考慮多個產品聯合應用的情形如支架重疊使用，宜評估最高藥物暴露劑量水平下的藥代動力學。
藥械組合醫療器械中所含藥品具有耐藥性風險時，宜考慮耐藥性對產品有效性及公眾健康的影響。
（八）穩定性研究
適當時，申請人可參考《無源植入性醫療器械貨架有效期注冊申報資料指導原則》提供終產品的穩定性研究資料，對于組合產品中藥物部分的穩定性，建議參考藥品相關指導原則進行穩定性研究，如對放置條件的選擇等，樣品為終產品。
（九）產品技術要求
申請人需在技術要求中明確藥物的名稱、含量/劑量、分子量、化學結構式，宜根據藥物的作用方式制定藥物相關的指標要求，如藥物定性、藥物含量（生物活性）、體外藥物釋放、藥物與器械結合牢固度、藥物分布均勻性、溶劑殘留、雜質/降解產物等。對于不能進行客觀判定的成品的功能性、安全性指標以及非質量控制相關指標，原則上不在產品技術要求中制定。
（十）生產制造信息
申請人宜根據藥物及藥物載體的理化特性和藥物與載體的相互作用，選擇適合的藥物及藥物載體，并制定合理的生產工藝，制定出有效的質量控制措施及控制指標。申請人需在生產制造信息中明確生產工藝流程及關鍵工藝和特殊工藝控制點，宜提供藥物與醫療器械結合工藝的研究資料和藥物與醫療器械結合后的產品加工工藝（如滅菌）對藥物性能影響的研究資料。由于需對生物制品的生產過程和中間產品進行特殊控制，當組合產品中所含藥物為生物制品時宜參照生物制品相關導則開展研究。
（十一）其他
如產品中所含藥物為麻醉、精神藥物或放射性藥物，應符合我國相關規定。
四、臨床評價要求
藥械組合醫療器械的臨床評價應遵循組合產品研究和開發的基本規律，通過科學的過程來評估產品臨床效果和潛在風險，最終確定產品的安全性和有效性，并為產品使用說明書的撰寫提供依據。
器械上添加藥物成分，目的常為改善產品功能或減少與產品使用相關的不良事件等，建議提交支持資料論證其臨床風險-受益。
在進行臨床評價前，建議申請人明確組合產品的臨床作用機理、預期作用、可能帶來的風險、可能出現的不良事件等，并在臨床評價時予以充分考慮，如組合產品的器械部分或藥品部分單獨使用時的適用范圍是否與組合產品的擬申報適用范圍一致、類似或存在較大差異；組合產品是否擴大或超出了其組成部分原單獨使用的適用范圍，或宣稱了更多的臨床受益；對于使用組合產品的患者，組合產品所含藥品部分的給藥途徑、釋放或局部/系統藥物暴露范圍等與藥品單獨使用時相比是否發生改變，以及其改變可能帶來的新增風險。
申請人可參考《醫療器械臨床試驗質量管理規范》《醫療器械臨床評價技術指導原則》《醫療器械等同性論證技術指導原則》《決策是否開展醫療器械臨床試驗技術指導原則》等相關要求開展組合產品的臨床評價。建議申請人結合組合產品的風險和受益，選擇合理的臨床評價路徑，論證其臨床應用的安全有效性。
組合產品的臨床試驗設計常涉及的主要問題包括樣本量、統計方法、臨床終點、適用范圍/功效宣稱、以及臨床研究數量（若包含多個試驗）等。在確定樣本量、統計方法、觀察指標、臨床終點、評估藥物-器械的相互作用時，建議結合組合產品的性能特點，論證組合產品臨床研究方案設計的科學性和充分性。
五、參考文獻
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[5] 國家藥品監督管理局. 生物制品注冊分類及申報資料要求[EB],2020.
[6] 國家藥品監督管理局. 化學藥物（原料藥和制劑）穩定性研究技術指導原則（修訂）[EB],2015.
六、起草單位
國家藥品監督管理局醫療器械技術審評中心