2022年10月10日為規范產品技術審評，指導醫療器械注冊申請人進行牙科粘接劑產品注冊申報，藥監總局起草了《牙科粘接劑產品注冊審查指導原則（征求意見稿）》，現向社會公開征求意見。
牙科粘接劑產品注冊審查指導原則（征求意見稿）
本指導原則旨在指導醫療器械注冊申請人對牙科粘接劑注冊申報資料的準備及撰寫，同時也為技術審評部門對注冊申報資料的審評提供參考。
本指導原則是對牙科粘接劑產品注冊申報資料的一般要求，申請人需依據產品的具體特性確定其中內容是否適用。若不適用，需具體闡述理由及相應的科學依據，并依據產品的具體特性對注冊申報資料的內容進行充實和細化。
本指導原則是供注冊申請人和技術審評人員使用的指導性文件，但不包括審評審批所涉及的行政事項，亦不作為法規強制執行，需在遵循相關法規的前提下使用本指導原則。如果有能夠滿足相關法規要求的其他方法，也可以采用，但是需要提供詳細的研究資料和驗證資料。
本指導原則是在現行法規和標準體系以及當前認知水平下制定的，隨著法規和標準的不斷完善，以及科學技術的不斷發展，本指導原則相關內容也將進行適時的調整。
一、適用范圍
本指導原則適用于牙體充填修復、修復體修復過程中粘接的牙科粘接劑產品。本指導原則不適用特殊設計及創新設計的產品。
二、注冊審查要點
（一）監管信息
1.產品名稱的要求
產品的命名需采用《醫療器械分類目錄》或國家標準、行業標準中的通用名稱，或以產品臨床預期用途、固化方式、適用部位為依據命名，需符合《醫療器械通用名稱命名規則》、《口腔科器械通用名稱命名指導原則》等相關法規的要求。如牙科粘接劑、牙本質粘接劑、化學固化粘接劑等。
2.分類編碼
根據《醫療器械分類目錄》，分類編碼為17-05-02，管理類別為Ⅲ類。
3.注冊單元劃分的原則
產品注冊單元的劃分需符合《醫療器械注冊單元劃分指導原則》的要求。醫療器械產品的注冊單元原則上以技術原理、結構組成、性能指標和適用范圍為劃分依據。主要化學成分不同的產品原則上需劃分為不同的注冊單元，如發揮粘接作用的樹脂基質和填料成分不同，建議劃分注冊單元；固化原理不同的產品原則上需劃分為不同的注冊單元，如光固化粘接劑、化學固化粘接劑、雙固化樹脂粘接劑。
（二）綜述資料
1.產品描述
需全面描述產品各組成成分及含量，一般需涵蓋基質體系、催化體系、填料組分及粒徑、助劑等；列明各組分的化學名稱、結構式、CAS編號和分子量、各組分的作用；需根據固化方式描述產品的固化分類（如化學固化、光固化、雙重固化）；需根據臨床粘接部位描述產品分類（如牙釉質粘接劑、牙本質粘接劑、通用型粘接劑）；需描述產品的臨床粘接技術（如自酸蝕、選擇性酸蝕、全酸蝕）；需對產品的工作原理進行描述。
2.產品的適用范圍和禁忌證
產品的適用范圍、適用人群、禁忌證需與申報產品的性能、功能相符。
2.1適用范圍：牙科粘接劑一般用于牙體充填修復、修復體修復過程中粘接。在適用范圍描述時需明確預期粘接的修復方式及修復體類型、與其組合使用的粘接系統。
2.2預期使用環境
明確預期使用的地點（如醫療機構），說明可能影響其安全性和有效性的環境條件。
2.3適用人群
明確目標患者人群信息、患者選擇標準信息以及明確使用過程中需要考慮的因素。
2.4禁忌證：如適用，通過風險/受益評估后，針對某些疾病、情況或特定的人群，認為不推薦使用該產品，應當明確說明，如成分過敏人群。
3.產品型號規格
提供產品各型號規格的劃分原則。對于存在多種型號、規格的產品，需明確各型號、規格的區別。需采用對比表及帶有說明性文字的圖片、圖表，對各種型號、規格的組成成分及百分含量、調和比例、混合方式、產品特征等方面加以描述。
4.與同類產品或前代產品的比較信息
應當提供同類產品（國內外已上市）或前代產品（如有）的信息，闡述申請注冊產品的研發背景和目的。對于同類產品，應當說明選擇其作為研發參考的原因。
申請人需綜述同類產品國內外研究及臨床使用現狀及發展趨勢。同時列表比較說明申報產品與參考產品（同類產品或前代產品）在材料工作原理、結構組成、制造材料、性能指標、適用范圍、作用方式、應用技術等方面的異同，性能指標的對比應重點關注粘接效果相關性能的對比，如粘接強度、粘接耐久性等。明確產品有無使用新材料、新的活性成分、新技術、新設計或具有新作用機理、新功能。
5.包裝說明
提供產品的包裝信息，包括包裝形式、包裝材料、包裝工藝。對于具有微生物限度要求的醫療器械，應當說明保持其微生物限度的包裝信息。說明如何確保最終使用者可清晰地辨識包裝的完整性。
（三）非臨床資料
1.產品風險管理資料
注冊申請人需對產品全生命周期實施風險管理，提交風險管理資料（參照YY/T 0316《醫療器械風險管理對醫療器械的應用》），充分識別產品的設計、原材料、制造過程、產品包裝、滅菌、運輸、貯存、使用等產品生命周期內各個環節的安全特征，從生物學危險（源）、環境危險（源）等方面，對產品進行全面的風險分析，并詳述所采取的風險控制措施。
風險管理報告需包括生產和生產后信息，具體內容參考YY/T 0316第9章和《醫療器械安全和性能的基本原則》的2.1.2e)f)。產品變更注冊和已在境外上市產品注冊時，申報資料中的風險管理報告需包括上述內容，將風險管理貫穿于產品的全生命周期。
2.醫療器械安全和性能基本原則清單
說明產品符合《醫療器械安全和性能基本原則清單》各項適用要求所采用的方法，以及證明其符合性的文件。
3.產品技術要求的主要性能指標
產品技術要求需符合相關國家標準、行業標準和有關法律、法規的相應要求。在此基礎上，注冊申請人需根據產品的特點，制定確保產品安全、有效的技術要求。產品技術要求中試驗方法需依據有關國家標準、行業標準、國際標準制訂，或經過驗證。粘接劑產品可參考YY/T 0518《牙科修復體用聚合物基粘接劑》、YY/T 0519《牙科材料 與牙齒結構粘接的測試》相關標準制定相應性能要求。
3.1產品型號/規格及其劃分的說明
列表說明產品的型號、規格，明確產品型號、規格的劃分說明。明示產品的組成成分及百分含量。
3.2性能指標
根據粘接劑產品特性，選擇適用的項目進行規定，如：
3.2.1外觀。
2.2.2薄膜厚度。
3.2.3粘接強度及粘接耐久性。粘接強度及粘接耐久性包括剪切粘接強度、拉伸粘接強度，申請人需根據產品特點選擇剪切粘接強度或拉伸粘接強度其中之一進行測試。
3.2.4對環境光線的敏感性（光固化、雙固化粘接劑適用）。
3.2.5工作時間（化學固化、雙固化粘接劑適用）。
3.2.6固化時間（化學固化、雙固化粘接劑適用）。
3.2.7其他。含氟化物粘接劑的氟離子釋放性能、自酸蝕粘接劑pH值等。
3.3檢驗方法
產品的檢驗方法需根據技術性能指標設定，檢驗方法需優先采用公認的或已頒布的標準檢驗方法（可參考本指導原則參考文獻中引用的相關標準）；自建檢驗方法需提供相應的方法學依據及理論基礎，同時保證檢驗方法具有可操作性和可重現性，必要時可附相應圖示進行說明，文本較大的可以附錄形式提供。
3.4附錄
產品組成組分及百分含量、X射線阻射性（如有），以資料性附錄形式體現。
4.同一注冊單元內檢驗典型性產品確定原則
同一注冊單元內所檢驗的產品應當能夠代表本注冊單元內其他產品的安全性和有效性，并提供典型性檢驗樣品的確定依據。典型性產品的選擇需考慮產品的組成成分及含量、技術性能、配合使用產品等。如不同型號的組份含量差異對產品的有效性指標（如粘接強度）產生一定影響，建議進行差異性檢驗。
5.研究資料
5.1物理和機械性能研究
5.1.1 原材料控制
明確產品的起始物質，列明產品生產過程中由起始物質至終產品加工過程中所需全部材料（包括：基質成分、填料成分及其引發劑、交聯劑、光敏劑、著色劑等全部輔料）的化學名稱、CAS號、化學結構式/分子式、分子量及其分布、來源和純度（如適用）、使用量或組成比例、符合的標準和申請人的驗收標準及相關的安全性評價報告，建議以列表的形式提供。并說明原材料的選擇依據及來源。
5.1.2 產品性能研究
根據產品特性及臨床預期風險，開展物理和機械性能驗證，可參考YY/T 0518、YY/T 0519相關標準，選擇適用的項目進行研究驗證，包括但不限于如下研究項目：
5.1.2.1產品外觀及包裝形式，必要時可提供圖示說明。
5.1.2.2薄膜厚度：薄膜厚度主要影響修復體的就位和固位，申請人需提供申報產品薄膜厚度研究數據，結合申報產品適用范圍、臨床操作明確薄膜厚度的確定依據。
5.1.2.3對環境光線敏感性研究：對于光固化粘接劑、雙固化粘接劑產品，需提交對環境光線敏感性研究，產品應保持物理均勻性。
5.1.2.4工作時間研究：對于化學固化粘接劑、雙固化粘接劑，需提交產品工作時間研究資料，明確申報產品具體工作時間。
5.1.2.5固化時間研究：對于化學固化粘接劑、雙固化粘接劑，需提交產品固化時間研究資料，明確申報產品具體固化時間。
5.1.2.6粘接強度及粘接耐久性研究：需描述粘接系統的粘接界面狀況，粘接是在粘接界面處發生的復雜的物理、化學過程，通常粘接界面分為兩種情形，一種是牙齒缺損直接充填修復，主要涉及粘接劑與牙齒硬組織及充填材料的粘接，另一種是固定修復體與牙齒的粘接，主要涉及粘接劑與牙齒硬組織及修復體的粘接。申請人需結合申報產品預期用途，對粘接劑與不同牙齒硬組織（牙釉質、牙本質）及不同屬性材料（金屬、樹脂、陶瓷等）的充填材料/修復體間的粘接性能及粘接耐久性進行研究驗證。申請人需考慮粘接面積較小的情形或經牙體預備后粘接界面較小的固位形，如貼面的粘接性能研究。
5.1.2.7與牙本質粘接的間隙測量研究：間隙測量是用來評價粘接劑將充填物粘接到牙本質有效性研究，用來評價粘接劑對于充填材料聚合收縮的抵抗力，小間隙代表較好的粘接效果。申請人需結合申報產品預期用途，設計相關間隙測量評價研究。
5.1.2.8微滲漏研究：微滲漏是用來評價粘接劑對牙本質/牙釉質與修復材料粘接效果的研究。申請人需結合申報產品預期用途，對微滲漏進行評級研究。
5.1.2.9釋氟性能研究：對于含有氟化物的粘接劑，氟離子在口腔環境中緩慢釋放，申請人需提供氟離子釋放相關研究，明確防齲效果。
對于申報產品的各項物理和機械性能研究，均應提供研究驗證報告，驗證報告需至少包括驗證目的、驗證樣品的規格型號及選擇依據、驗證樣本數量及其確定依據、驗證項目及其接受標準、試驗方法的合理性及其確定依據、驗證結果及數據分析、偏差分析（如有）及驗證結論，各試驗結果應明確臨床使用的可接受性，特別地，對于粘接效果評價指標，如粘接強度及粘接耐久性研究、間隙研究、微滲漏研究，可在同一試驗條件下與同類上市產品進行對比，論述結果的可接受性。
5.2化學/材料表征研究
提供產品各組成成分及百分含量的確定依據，提交各填料組分分散均勻的研究資料。
5.3生物學特性研究
牙科粘接劑與牙本質/牙釉質（或口腔軟組織）持久接觸，生物相容性評價應遵循GB/T 16886.1《醫療器械生物學評價第1部分：風險管理過程中的評價與試驗》和YY/T 0268《牙科學口腔醫療器械生物學評價第1單元：評價與試驗》相關要求，生物相容性評價資料可以參考《醫療器械生物學評價指南》，必要時，開展生物學試驗。生物學評價終點一般包括細胞毒性、致敏性、急性全身毒性、刺激或皮內反應（或口腔粘膜刺激試驗）、遺傳毒性、亞慢性全身毒性，特別地，對于牙本質粘接劑或通用型粘接劑，應結合其臨床使用方法，明確是否近髓使用，評估其牙髓刺激性。對于使用蓋髓材料等對牙髓進行保護后再行粘接處理，應予以詳細說明，并在說明書中明確，同時結合微滲漏研究對牙髓刺激性進行評價研究，必要時開展牙髓及牙本質應用試驗。
5.4動物試驗研究
參照《醫療器械動物試驗研究注冊審查指導原則 第一部分：決策原則》確定是否需要在活體動物上進行動物試驗。如經決策分析需開展動物試驗研究，可參照《醫療器械動物試驗研究注冊審查指導原則 第二部分：試驗設計、實施質量保證》中相關要求進行。一般對于工作機理明確、設計定型，生產工藝成熟，且不改變常規用途的粘接劑產品不需要進行動物試驗研究。
5.5穩定性研究
5.5.1貨架有效期
注冊申請人可參照適用的國內、國際標準或《無源植入性醫療器械穩定性研究指導原則》中適用部分提供產品貨架有效期的驗證資料。醫療器械貨架有效期的驗證試驗通?？砂铀俜€定性試驗、實時穩定性試驗等，需根據醫療器械產品特性選擇驗證方式。無論加速穩定性試驗還是實時穩定性試驗，注冊申請人均需在試驗方案中設定測試項目、測試方法及判定標準。在有效期研究中需監測整個有效期內確保產品安全性和有效性的關鍵參數，除對產品基本屬性進行驗證，如外觀等，還需對產品粘接有效性指標進行驗證，如粘接強度等。
產品包裝驗證可依據有關適用的國內、國際標準和驗證方案進行，提交產品的包裝驗證報告。包裝材料的選擇建議考慮以下因素：包裝材料的物理化學性能；包裝材料與產品的適應性；包裝材料與成型和密封過程的適應性；包裝材料所能提供的物理、化學保護；包裝材料與標簽系統的適應性；包裝材料與貯存運輸過程的適合性。其包裝驗證的資料內容應與包裝說明中給出的信息相符。對于不適用的因素應闡述不適用的依據。
對于包裝的有效期驗證，建議申請者提交最終成品初包裝的初始完整性和維持完整性的檢測結果。
5.5.2運輸穩定性
醫療器械注冊申請人需提交運輸穩定性驗證資料，證明在規定的運輸條件下，運輸過程中環境條件（例如：震動、振動、溫度和濕度的波動）不會對醫療器械的特性和性能，包括完整性和清潔度，造成不利影響。
5.6其他
列入《免于臨床評價醫療器械目錄》（以下簡稱《目錄》）的產品，注冊申請人需提交申報產品相關信息與《目錄》所述內容的對比資料以及申報產品與已獲準境內注冊的《目錄》中醫療器械的對比說明。關于申報產品與已獲準境內注冊的《目錄》中醫療器械的對比項目中結構組成的對比需包括產品組成成分及百分含量的對比；性能要求的對比宜至少包括粘接強度及粘接耐久性的對比。針對對比資料中的差異部分，宜提交申報產品自身的非臨床研究資料證明差異性對臨床使用的安全性有效性未產生不利影響，證明申報產品與《目錄》所述產品具有基本等同性。
使用了新材料、活性成分、新技術、新設計或具有新作用機理、新功能的產品，不屬于《目錄》描述范圍的產品，注冊申請人宜選擇其他臨床評價路徑進行評價。
（四）產品說明書和標簽樣稿
1.產品說明書和標簽需符合《醫療器械說明書和標簽管理規定》和YY/T 0466.1《醫療器械用于醫療器械標簽、標記和提供信息的符號第1部分：通用要求》中的相關要求。
2. 說明書需告知使用者所有使用過程中相關的剩余風險。對產品預期使用者的技術知識、經驗、教育背景、培訓、身體狀況以及產品使用環境（含工作條件）有要求的，在說明書中需予以明確。
（五）質量管理體系文件
按照《關于公布醫療器械注冊申報資料要求和批準證明文件格式的公告》提交相關文件。
三、參考文獻
[1]醫療器械監督管理條例[Z].
[2]醫療器械注冊與備案管理辦法[Z].
[3]關于公布醫療器械注冊申報資料要求和批準證明文件格式的公告[Z]
[4]醫療器械說明書和標簽管理規定 [Z].
[5]醫療器械分類規則 [Z].
[6]醫療器械通用名稱命名規則 [Z].
[7]醫療器械分類目錄 [Z].
[8]醫療器械注冊單元劃分指導原則 [Z].
[9]無源植入性醫療器械產品注冊申報資料指導原則 [Z].
[10]無源植入性醫療器械穩定性研究指導原則（2022年修訂版） [Z].
[11]醫療器械動物試驗研究注冊審查指導原則第一部分：決策原則（2021年修訂版） [Z].
[12]醫療器械動物試驗研究注冊審查指導原則 第二部分：試驗設計、實施質量保證 [Z].
[13]醫療器械臨床評價技術指導原則 [Z].
[14]關于公布醫療器械注冊申報資料要求和批準證明文件格式的公告[Z].
[15]口腔科器械通用名稱命名指導原則[Z].
[16]YY/T 0518，牙科修復體用聚合物基粘接劑 [S].
[17]YY/T 0519，牙科材料 與牙齒結構粘接的測試 [S].
[18]YY 1042，牙科學 聚合物基修復材料 [S].
[19]GB/T 16886.1,醫療器械生物學評價第1部分：風險管理過程中的評價與試驗 [S].
[20]GB/T 16886.3,醫療器械生物學評價 第3部分：遺傳毒性、致癌性和生殖毒性試驗 [S].
[21]GB/T 16886.5,醫療器械生物學評價 第5部分：體外細胞毒性試驗[S].
[22]GB/T 16886.10,醫療器械生物學評價 第10部分：刺激與皮膚致敏試驗[S].
[23]GB/T 16886.11,醫療器械生物學評價 第11部分：全身毒性試驗[S].
[24]YY/T 0268,牙科學 口腔醫療器械生物學評價 第1單元：評價與試驗[S].
[25]YY/T 0316,醫療器械 風險管理對醫療器械的應用[S].
[26]YY/T 0466.1,醫療器械 用于醫療器械標簽、標記和提供信息的符號第1部分：通用要求[S].
[27] 林紅. 口腔材料學. 第2版. 北京: 北京大學醫學出版社, 2013. 155-167. [M].
[28] 趙信義. 口腔材料學.第6版. 北京: 人民衛生出版社, 2020. 83-98. [M].
四、編寫單位
本指導原則由國家藥品監督管理局醫療器械技術審評中心編寫并負責解釋。