總局關于發布接受醫療器械境外臨床試驗數據技術指導原則的通告（2018年第13號）
發布日期:2019-05-09 00:00瀏覽次數:9669次
為了更好滿足公眾對醫療器械的臨床需要，促進醫療器械技術創新，根據中共中央辦公廳、國務院辦公廳《關于深化審評審批制度改革鼓勵藥品醫療器械創新的意見》（廳字〔2017〕42號）及我國醫療器械注冊管理相關要求制定本指導原則。本指導原則旨在為申請人通過醫療器械境外臨床試驗數據申報注冊以及監管部門對該類臨床試驗數據的審評提供技術指導，避免或減少重復性臨床試驗，加快醫療器械在我國上市進程。
引言：為了更好滿足公眾對醫療器械的臨床需要，促進醫療器械技術創新，根據中共中央辦公廳、國務院辦公廳《關于深化審評審批制度改革鼓勵藥品醫療器械創新的意見》（廳字〔2017〕42號）及我國醫療器械注冊管理相關要求制定本指導原則。本指導原則旨在為申請人通過醫療器械境外臨床試驗數據申報注冊以及監管部門對該類臨床試驗數據的審評提供技術指導，避免或減少重復性臨床試驗，加快醫療器械在我國上市進程。
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接受醫療器械境外臨床試驗數據技術指導原則
為了更好滿足公眾對醫療器械的臨床需要，促進醫療器械技術創新，根據中共中央辦公廳、國務院辦公廳《關于深化審評審批制度改革鼓勵藥品醫療器械創新的意見》（廳字〔2017〕42號）及我國醫療器械注冊管理相關要求制定本指導原則。本指導原則旨在為申請人通過境外醫療器械臨床試驗數據申報注冊以及監管部門對該類臨床試驗數據的審評提供技術指導，避免或減少重復性臨床試驗，加快醫療器械在我國上市進程。
一、范圍
本指導原則適用于指導醫療器械（含體外診斷試劑）在我國申報注冊時，接受申請人采用境外臨床試驗數據作為臨床評價資料的工作。
本指導原則中涉及的境外臨床試驗數據是指，全部或同期在境外具備臨床試驗開展所在國家（地區）要求條件的臨床試驗機構中，對擬在我國申報注冊的醫療器械在正常使用條件下的安全有效性進行確認的過程中所產生的研究數據。
二、接受境外臨床試驗數據的基本原則
（一）倫理原則
境外臨床試驗應當遵循《世界醫學大會赫爾辛基宣言》確定的倫理準則。申請人同時需說明采用的臨床試驗開展所在國家（地區）的倫理、法律、法規所制定的規范和標準，或國際規范和標準。
（二）依法原則
境外臨床試驗應當在有臨床試驗質量管理的國家（地區）開展，并且符合我國醫療器械（含體外診斷試劑）臨床試驗監管要求，若臨床試驗所符合的臨床試驗質量管理文件與《醫療器械臨床試驗質量管理規范》（GCP）有差異，應詳細說明差異內容，并充分證明差異內容不影響研究結果的真實性、科學性、可靠性及可追溯性，且能夠保障受試者權益。申請人及臨床試驗機構應接受國家食品藥品監督管理總局的監督檢查。
（三）科學原則
境外臨床試驗數據應真實、科學、可靠、可追溯，申請人應提供完整的試驗數據，不得篩選。
申請人應確保在境外開展的臨床試驗目的適當，試驗設計科學合理，試驗結論清晰，受試者的權益得到保障，其他人員可能遭受的風險得以保護。
三、境外臨床試驗數據的提交情況及接受要求
申請人提交的境外臨床試驗資料應至少包括：臨床試驗方案、倫理意見、臨床試驗報告。臨床試驗報告應包含對完整臨床試驗數據的分析及結論。
依據申請人注冊申請中選擇的臨床評價路徑，境外臨床試驗數據可作為臨床試驗資料，亦可作為驗證資料證明與同品種器械的差異不對產品的安全有效性產生不利影響。其中后者的臨床試驗數據的產生過程包括：針對與同品種器械對比后的差異在境外開展臨床試驗所產生的數據；申請人已有的境外臨床試驗數據能夠涵蓋針對同品種器械對比后需進行的差異試驗內容。
境外試驗數據符合我國注冊相關要求，數據科學、完整、充分，予以接受。境外試驗數據符合本指導原則第二條提出的基本要求，但根據我國注冊相關技術要求還需補充部分資料時，可在我國境內或境外開展補充臨床試驗，其補充試驗數據與原境外試驗數據綜合評價后符合我國注冊相關技術要求后，予以接受。
申請人若采用我國境內及境外同期開展的多中心臨床試驗數據作為注冊申報資料，還應闡明境內承擔的病例數的分配依據，以便于進一步評價是否符合我國注冊相關要求。
列入《需進行臨床試驗審批的第三類醫療器械目錄》的醫療器械，亦可根據本指導原則提交境外臨床試驗數據。
四、接受境外臨床試驗資料時的考慮因素及技術要求
（一）技術審評要求的差異
境外進行的臨床試驗可能符合試驗開展所在國家（地區）的技術審評要求，但不一定完全符合我國相關審評要求。例如進行臨床試驗設計時，有些國家僅要求臨床試驗能夠得出器械性能達到某一觀察終點的結論；但在我國申報注冊時，可能要求該器械性能達到多個觀察終點才可確認其有效性，且醫療器械的安全性有適當的證據支持。若國家食品藥品監督管理總局發布特定醫療器械的技術審評指導原則中含有對其臨床試驗的相關要求，該器械境外臨床試驗應考慮有關要求，存在不一致時，應提供充分、合理的理由和依據。
（二）受試人群差異
由于醫療器械作用于人體的機理、接觸人體的方式和時間、預期產生的臨床效應等各不相同，因此部分器械用于不同人群的安全性影響和干預程度不同。申請人應確認所研究的人群數據可外推至我國使用人群。
受試人群的差異對臨床試驗數據可能產生影響的因素包括：
1.內在因素：指基于人類遺傳學特征或人口學特征的影響因素，包括人種、種族、年齡、性別等方面。
2.外在因素：指基于社會環境、自然環境、文化的影響因素，包括飲食習慣、宗教信仰、所暴露環境、吸煙、飲酒、疾病發生率、罕見或地域性共病、肥胖、治療理念、社會經濟情況、教育程度、醫療依從性等方面。
上述的部分因素同時可基于內在和外在因素而產生，例如種族差異。
（三）臨床試驗條件差異
境外臨床試驗需考慮與我國試驗條件的差異對試驗數據及我國預期使用人群的相關性產生的影響。試驗條件差異包括：醫療環境、醫療設施、研究者能力（學習曲線）、診療理念或準則的差異等。有些因素可能對試驗結果產生顯著的影響，例如由于診療理念或標準不同，臨床操作方法可能不符合我國相關臨床操作指南。此外，醫療設施和研究者水平的差異也會對試驗數據產生影響，對操作性要求較高的器械，研究者對器械的使用能力可能直接對試驗結論產生明顯影響。
上述的三個方面的差異所產生的影響因素在某一醫療器械臨床試驗數據產生過程中可能單一存在，也可能多項共存，雖然已知這些因素客觀存在并會對臨床試驗產生一定的影響，但對各因素影響程度的判定還應結合擬申報器械的特性、臨床試驗目的等進行。根據醫療器械發展現狀、臨床使用經驗、以及對相關疾病和診療方法的認知，能夠對大部分醫療器械的臨床試驗數據所產生的影響判定出不具有實際臨床意義時，可不要求逐一證明。能夠確定某些因素對臨床試驗數據產生有臨床意義的影響時，或難以判定某些因素對臨床試驗數據是否產生有臨床意義的影響時，申請人應闡明降低或消除各項差異影響所采用的方法，如可根據需要考慮進行對受試人群進行亞組設計，或對已有的臨床試驗數據進行亞組分析。
對于能夠明確界定的對試驗數據產生有臨床意義影響的因素，申請人可針對差異因素在我國境內進行補充試驗，結合原有的境外臨床試驗數據共同用于確認該器械在我國正常使用條件下的安全有效性。
建議申請人在提交境外臨床試驗數據前，與醫療器械審評部門進行充分溝通，以利于對擬申報醫療器械臨床評價資料的科學、完整、充分達成共識。
可界定的不同因素對臨床數據產生有臨床意義影響的產品實例如下：
例1：脈搏血氧儀設備，通過光信號與組織的相互作用，利用脈動血流導致組織光學特性的依賴于時間的變化，用于無創測量脈搏血氧飽和度（SpO2）和脈搏率（PR，即Pluse Rate）。因為工作原理涉及光信號與組織的相互作用，應考慮皮膚黑色素沉淀問題，境外人群與我國人群膚色存在差異，應進行相應的臨床研究。
例2：用于遺傳病基因檢測的體外診斷試劑，如果不同人種遺傳基因存在差異，境外產品基于境外人群選擇的檢測基因可能與我國人群遺傳基因存在差異，應考慮我國人群中相關疾病遺傳基因的突變位點、突變頻率等影響因素，進行相應的臨床研究。
例3：用于病原體檢測的體外診斷試劑，在境內外的流行基因型別不同，如乙型肝炎病毒在世界各地的基因型分布存在差異，我國常見型為B、C、D型，全球目前已發現的基因型有A-I共9個基因型。乙型肝炎病毒基因分型檢測試劑應通過臨床評價證明其基因型的覆蓋性和檢出能力。
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