面部植入假體是整形常用醫療器械產品，取得醫療器械注冊證和醫療器械生產許可證是此類產品上市的前提條件。藥監總局發布《整形用面部植入假體注冊技術審查指導原則》，規范產品注冊及神評審批相關工作。
引言：面部植入假體是整形常用醫療器械產品，取得醫療器械注冊證和醫療器械生產許可證是此類產品上市的前提條件。藥監總局發布《整形用面部植入假體注冊技術審查指導原則》，規范產品注冊及神評審批相關工作。
整形用面部植入假體注冊技術審查指導原則（2020年第36號）
本指導原則旨在為藥品監管部門對注冊申報資料的技術審評提供技術指導，同時也為注冊申請人進行整形用面部植入假體的產品注冊申報提供參考。
本指導原則系對整形用面部植入假體的一般要求，注冊申請人應依據具體產品的特性對注冊申報資料的內容進行充實和細化，并依據具體產品的特性確定其中的具體內容是否適用。
本指導原則是對注冊申請人和審評人員的技術指導性文件，不包括注冊審批所涉及的行政事項，亦不作為法規強制執行。如果有其他科學合理的替代方法，也可以采用，但是需要提供依據及相關資料。應在遵循相關法規和標準的前提下使用本指導原則。
本指導原則是在現行法規和標準體系以及當前認知水平下制訂的，隨著法規和標準的不斷完善，以及科學技術的不斷發展，本指導原則相關內容也將進行適時的調整。
一、適用范圍
本指導原則所涉及的整形用面部植入假體是指人工合成不可吸收材料制備的，用于面部填充的，僅以物理占位作用機理獲得整形效果的產品。具體產品的適用范圍需根據產品性能特點及臨床數據進行確定。目前境內已上市的該類產品材質主要有硅橡膠、膨體聚四氟乙烯/全氟乙丙烯、高密度聚乙烯等。
其他材料制備的整形用植入假體可參考本指導原則中適用的部分。
二、技術審查要求
注冊申報資料按照國家藥品監督管理局醫療器械注冊相關規章進行提供，尤其注意以下幾方面內容：
（一）產品名稱
根據《醫療器械分類規則》（國家食品藥品監督管理總局令第15號）、《醫療器械通用名稱命名規則》（國家食品藥品監督管理總局令第19號）等相關文件確認產品名稱并論述其確定依據。該類產品通用名一般為“整形用面部植入假體、面部整形植入填充材料”?？商砑硬牧匣瘜W名稱，如“膨體聚四氟乙烯面部植入整形填充材料”；可反映具體植入部位，如“植入性硅橡膠鼻假體”。
（二）注冊單元劃分
根據《醫療器械注冊單元劃分指導原則》（國家食品藥品監督管理總局通告2017年第187號）對申報產品的注冊單元進行確認，原則上材料成分不同的整形用面部植入假體應劃分為不同的注冊單元，如硅橡膠與膨體聚四氟乙烯產品作為不同的注冊單元；硅橡膠成分配比、硫化程度不同時作為不同的注冊單元。
（三）產品綜述及基本信息
1.詳述產品作用原理，預期與人體接觸部位（解剖部位）、接觸方式、作用時間。
2.明確列出終產品中所有材料成分及其含量，包括規范的化學名稱、化學結構式/分子式、材料商品名（若有）、材料代號（若有）等。
3.詳述產品總體外形、尺寸描述及結構（提供相應圖示）：形狀、尺寸范圍及間隔（包括長度、寬度、高度、其他特征尺寸）等。明確產品型號、規格間的異同點（同一型號的產品需具有材料、性質、結構上的同一性）。對于根據臨床需要而對表面進行特殊加工或處理的植入體，需給出表面形態的信息（提供相應圖示）。
建議按照下表格式列出產品的基本信息（可根據具體情況增減項目）：
型號、規格 | 表面形態 | 長度（mm） | 寬度（mm） | 高度（mm） | 其他特征尺寸 |
XXXX | 光滑/多孔 |
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5.適用范圍和禁忌癥：注冊申請人應根據臨床評價資料規范申報產品的適用范圍和禁忌癥描述。如適用范圍描述為該產品適用于鼻背、頦部及顳部凹陷的填充。
6.提供產品的境內外動態分析情況（包括境內外同類產品的上市情況及與申報產品工作原理、結構組成、制造材料、性能指標、適用范圍等情況的對比）。
（四）產品原材料相關審評要求
1.詳述產品所用原材料（包括整個生產過程中加入的溶劑、催化劑、交聯劑、抗氧化劑、脫模劑、稀釋劑、色素等添加劑/助劑等）的規范的材料化學名稱、化學結構式/分子式、材料商品名（若有）、材料代號（若有）及有關安全使用的支持性資料。
2.若原材料外購，需明確原材料供應商并附其資質證明文件、供銷關系證明文件（供銷協議）、質量標準及測試報告。若原材料為自行合成，應提供材料生產過程中的質量控制標準及相關的驗證報告。
對于適用相關材料國家標準/行業標準的原材料，應提供原材料符合標準的驗證報告。如硅橡膠原材料，明確所采用的硫化形式（如雙組分加成硫化、熱硫化等）。對于采用雙組分加成硫化的硅橡膠面部植入假體產品，應提供原材料符合YY0484《外科植入物 雙組分加成型硫化硅橡膠》的驗證資料。
（五）產品適用的相關標準
主要參考標準舉例（未標明年代號表示應參照最新標準）：
GB/T 16886《醫療器械生物學評價》系列標準
GB/T 16175《醫用有機硅材料生物學評價試驗方法》
GB/T 528《硫化橡膠或熱塑性橡膠拉伸應力應變性能的測定》
GB/T 529《硫化橡膠或熱塑性橡膠撕裂強度的測定（褲型、直角形和新月形試樣）》
GB/T 531.1《硫化橡膠或熱塑性橡膠 壓入硬度試驗方法 第1部分：邵氏硬度計法（邵爾硬度）》
GB/T 531.2《硫化橡膠或熱塑性橡膠 壓入硬度試驗方法第2部分：便攜式橡膠國際硬度計法》
GB/T 14233.1《醫用輸液、輸血、注射器具檢驗方法 第1部分：化學分析方法》
GB/T 14233.2《醫用輸液、輸血、注射器具檢驗方法 第2部分：生物學試驗方法》
YY/T 0640《外科植入物 通用要求》
YY 0334《硅橡膠外科植入物通用要求》
YY0484《外科植入物雙組分加成型硫化硅橡膠》
《中華人民共和國藥典》
ASTM F754-08 Standard Specification for Implantable Polytetrafluoroethylene （PTFE） Sheet, Tube, and Rod Shapes Fabricated from Granular Molding Powders
（六）產品研究資料
1.產品性能研究
（1）詳述產品技術要求中性能指標及檢驗方法的確定依據，提供采用的原因及理論基礎，提供涉及到的研究性資料、文獻資料和/或標準文本。
（2）提供不同批次產品的力學性能的研究資料，樣本量需有統計學考慮。研究資料應詳細明確各項目指標可接受的標準、具體試驗方法、驗證樣品批次及樣本量、試驗結果數據及試驗結論等。詳述性能研究資料中性能指標及檢驗方法的確定依據，
（3）對于硅橡膠材質的假體，提供三個不同硫化批次硅橡膠硫化程度的測試報告，以考查不同批次樣品的硫化程度的均勻一致性。測定硫化程度的方法有：測量低應變下的楊氏模量（與硫化程度成正比），或在良溶劑中測量聚合成分的平衡溶脹率，或測定總浸提物中未反應的硫化劑等。
（4）對于硅橡膠材質的假體，提供可瀝濾物如D4、D5等小分子物質限量控制的研究資料，需采用極限浸提的方法。
（5）測試最終產品中任何有潛在毒性、致癌性的材料成分含量，如有機及無機雜質等，并提供以上物質的人體接觸許可限量/閾值及其確定依據。
（6）應提供上述研究資料中試驗樣品所用型號、規格的典型性分析資料。
2.生物相容性評價研究
需對終產品中與患者和使用者直接或間接接觸的材料的生物相容性進行評價。
生物相容性評價研究資料需包括：
（1）生物相容性評價的依據和方法。
（2）產品所用材料的描述及與人體接觸的性質。
（3）實施或豁免生物學試驗的理由和論證。
（4）對于現有數據或試驗結果的評價。
整形用面部植入假體需考慮的生物相容性評價項目包括：細胞毒性、致敏、刺激或皮內反應、急性全身毒性、亞慢性毒性、遺傳毒性、植入后局部反應等。建議按照有效的GB/T 16886標準和其他生物學評價相關文件進行生物學評價。
若申報產品中的材料從未在境內已上市的長期植入性醫療器械中使用，需提供該材料適合用于人體使用的相關支持性資料并應對材料的長期生物相容性進行評價，如遠期植入后反應、慢性毒性、致癌性、基于可瀝濾物分析基礎上的毒代動力學研究等。
3.滅菌工藝研究
產品需經最終滅菌，明確滅菌工藝（方法和參數）和無菌保證水平（SAL），SAL需達到10-6，提供滅菌確認報告。如滅菌使用的方法容易出現殘留，需明確殘留物信息及采取的處理方法，并提供研究資料。
4.產品有效期和包裝研究
提供產品有效期的驗證報告（包括產品物理、化學穩定性和包裝密封穩定性的驗證資料）。不同包裝或容器的產品需分別提供驗證資料。
（七）生產制造信息
1.詳述產品生產加工過程，明確產品生產加工工藝，注明關鍵工藝和/或特殊過程，并說明其過程控制點。明確產品生產過程中各種加工助劑的使用情況及對各種有機、無機雜質（如殘留單體、小分子殘留物、重金屬等）的控制情況并提交相應的驗證資料。提供涉及產品安全性的加工工藝的確定依據以及涉及到的研究性資料、文獻資料等。
2.有多個研制、生產場地的，需概述每個研制、生產場地的實際情況。
（八）產品的風險分析資料
根據YY/T 0316《醫療器械 風險管理對醫療器械的應用》，充分識別面部植入假體產品的原材料、生產加工過程、產品包裝、滅菌、運輸、貯存、使用等產品生命周期內的各個環節的安全特征，從生物學危險（源）、環境危險（源）、有關臨床使用的危險（源）、由功能失效及老化引起的危險（源）等方面，進行全面的風險分析及風險評價，并詳述所采取的風險控制措施。在所有風險控制措施已經實施并驗證后，注冊申請人應對綜合剩余風險是否可接受進行評價并給出結論性意見。
（九）臨床評價資料
按照《醫療器械臨床評價技術指導原則》（國家食品藥品監督管理總局通告2015年第14號）提交臨床評價資料。關于該類產品臨床評價（包括臨床試驗）的具體要求請參考臨床評價相關規章及指南文件。
（十）產品技術要求
1.產品相關信息
（1）產品基本信息及圖示的要求可參考綜述資料。
（2）明確產品各組成部分的所有組成材料的基本信息，如：規范的化學名稱、化學結構式/分子式、分子量及其分布（如硅橡膠則提供硫化前的數據）、材料代號/商品名/牌號（如適用）等。明確原材料硅橡膠所采用的硫化形式（如雙組分加成硫化、熱硫化等）及硫化程度（如適用）。
2.項目要求
（1）外觀及尺寸：長度、寬度、高度、其它特征尺寸。
（2）表面特性：對于根據臨床需要而對表面進行特殊加工或處理的植入體，需給出表面形態的要求及測試方法。
（3）根據產品的適用范圍、材料組成及設計特點制定適用的物理性能要求：如孔隙率、拉伸強度、扯斷伸長率、撕裂強度、粘接強度（對于多個組件粘接的產品）、邵爾硬度（硅橡膠材質）等。
（4）根據產品的材料組成及設計特點制定適用的化學性能要求：如蒸發殘渣、酸堿度、還原物質、紫外吸光度、重金屬總量、終產物中有毒小分子物質殘留量要求等。
對于硅橡膠材料的產品，還需考慮干燥失重、微量元素（鉛Pb、鎘Cd、砷As、鉻Cr、鐵Fe）、過氧化物（熱硫化硅橡膠材質）、極限浸提小分子物質（如D4、D5）。
對于聚四氟乙烯材料的產品，還需考慮溶劑殘留量（如D80）、四氯化碳浸提試驗（浸提后樣品外觀、可浸提碳氫化合物紅外分析）、蒸餾水浸提試驗（浸提后樣品外觀、水浸提液的電阻率）。
對于經環氧乙烷（EO）滅菌的產品，應制定EO殘留量要求。
（5）無菌。
3.上述若有不適用的項目需在研究資料中詳細說明理由。對于無法在終產品中測定的項目需提供充分理由并在研究資料中提供中間品相關性能的質控資料。除上述要求外，還需參照相關材料的國家標準/行業標準、藥典以及根據產品自身技術特點增加適用的化學性能要求。
（十一）產品說明書及標簽
產品說明書及標簽樣稿應符合《醫療器械說明書和標簽管理規定》（國家食品藥品監督管理總局令第6號）、YY/T 0640《無源外科植入物通用要求》等相關法規及標準的要求，此外需注意：
1.需注明“該產品僅限于在國家正式批準的醫療機構中由具有相關整形專業醫師資格的人員，嚴格按照產品使用說明書的要求進行使用”。
2.性能特征描述應以企業提交的注冊資料為準。
3.產品適用范圍需與臨床驗證過的范圍一致，另外需明確填充的具體解剖部位。
4.對于臨床評價資料中涉及的禁忌癥或注意事項需在說明書中給予提示。
5.產品貨架有效期、保存運輸條件需與技術支持性資料一致。
6.說明書中不應含有夸大宣傳的相關描述、未經驗證及支持的有關內容。
三、參考資料
1. GB/T 16886《醫療器械生物學評價》系列標準
2. GB/T 16175-2008《醫用有機硅材料生物學評價試驗方法》
3. GB/T 528-2009《硫化橡膠或熱塑性橡膠 拉伸應力應變性能的測定》
4. GB/T 529-2008《硫化橡膠或熱塑性橡膠撕裂強度的測定（褲形、直角形和新月形試樣）》
5. GB/T 531.1-2008《硫化橡膠或熱塑性橡膠 壓入硬度試驗方法 第1部分：邵氏硬度計法（邵爾硬度）》
6. GB/T 531.2-2009《硫化橡膠或熱塑性橡膠 壓入硬度試驗方法第2部分：便攜式橡膠國際硬度計法》
7. GB/T 14233.1-2008《醫用輸液、輸血、注射器具檢驗方法 第1部分：化學分析方法》
8. GB/T 14233.2-2005《醫用輸液、輸血、注射器具檢驗方法 第2部分：生物學試驗方法》
9. YY/T 0640-2016《無源外科植入物 通用要求》
10. YY 0334-2002《硅橡膠外科植入物通用要求》
11. YY0484-2004《外科植入物 雙組分加成型硫化硅橡膠》
12.《中華人民共和國藥典》2015版
13. ASTM F754-08（2015） Standard Specification for Implantable Polytetrafluoroethylene （PTFE） Sheet, Tube, and Rod Shapes Fabricated from Granular Molding Powders
14.《無源植入性醫療器械產品注冊申報資料指導原則》（食藥監辦械函〔2009〕519號）
15.《無源植入性醫療器械貨架有效期注冊申報資料指導原則（2017年修訂版）》（國家食品藥品監督管理總局通告2017年第75號）
16.《醫療器械已知可瀝濾物測定方法驗證及確認注冊技術審查指導原則》（國家藥品監督管理局通告2019年第78號）
17.《醫療器械動物實驗研究技術審查指導原則 第一部分：決策原則》（國家藥品監督管理局通告2019年第18號）
18.《醫療器械臨床評價技術指導原則》（國家食品藥品監督管理總局通告2015年第14號）
19.《接受醫療器械境外臨床試驗數據技術指導原則》（國家食品藥品監督管理總局通告2018年第13號）
四、編寫單位
本指導原則由國家藥品監督管理局醫療器械技術審評中心編寫并負責解釋。