藥物、器械、生命支持營養是普遍認同的疾病預防、治療的三大領域。相比營養，藥械組合產品在研究和臨床應用上更加普遍和成熟，預期未來應用會更多。本文為大家科普藥械組合產品注冊申報流程。
引言：藥物、器械、生命支持營養是普遍認同的疾病預防、治療的三大領域。相比營養，藥械組合產品在研究和臨床應用上更加普遍和成熟，預期未來應用會更多。本文為大家科普藥械組合產品注冊申報流程。
藥械組合產品注冊申報流程介紹
目前，在我國申報注冊的產品中，藥械組合產品注冊數量不斷增多，研發者和生產企業等對于該類產品如何進行屬性界定、注冊申報流程及要求等方面的咨詢日益增多，因此本文介紹我國藥械組合產品基本情況及界定、注冊申報流程，為相關產品的研發和生產單位提供幫助和參考借鑒。
一、我國藥械組合產品的定義
根據原國家食品藥品監督管理局（以下簡稱“國家局”）2009年11月發布的《關于藥械組合產品注冊有關事宜的通告》（2009年第16號），在我國，藥械組合產品系指由藥品與醫療器械共同組成，并作為一個單一實體生產的產品；并在文中明確規定，帶藥物涂層的支架、帶抗菌涂層的導管、含藥避孕套、含藥節育環等產品，按醫療器械進行注冊管理，含抗菌、消炎藥品的創口貼、中藥外用貼敷類產品等按藥品進行注冊管理。
從國際范圍看，美國、日本、歐盟、加拿大等管理部門，對藥械組合產品的定義、劃分原則、管理方式等存在差異。
如在美國FDA，按照21 CFR 3.2(e)中定義，組合產品是指由藥物和器械；生物制品和器械；藥物和生物制品，或由藥物、器械和生物制品組成的產品。這包括：（1）由兩種以上部分組成的產品，即由藥物/器械、生物制品/器械、藥物/生物制品或藥物/器械/生物制品，通過物理、化學或其他方式組合或混合且作為單一實體生產的產品；（2）兩種以上獨立的產品，在一個包裝里或作為一個單元包裝在一起，且由藥物和器械組成的產品、器械和生物制品組成的產品或生物制品和藥物組成的產品；（3）單獨包裝的藥物、器械或生物制品，根據其研究計劃或擬定標簽內容，僅與已批準的指定的藥物、器械或生物制品一起使用，兩者都需要達到預期用途、適應證或效果，該申報產品一旦獲得批準，需更改已批準產品的標簽。（4）單獨包裝的藥物、器械或生物制品，根據其擬定標簽只與另一種指定的藥物、器械或生物制品一起使用，兩者都需要達到預期用途、適應證或效果的產品。美國FDA的組合產品前置性屬性界定工作由組合產品辦公室（OCP）負責，企業書面提交pre-RFD或RFD申請，OCP根據產品主要作用方式，即產品主要作用為物理還是生理、生化等方式，同時考慮到藥品或器械的創新程度或未來的使用風險，出具正式的分配結論。
如在日本，組合產品定義為按獨立的藥品、醫療器械或者細胞組織工程學產品類別批準上市，但是由兩種及以上的藥品、醫療器械或者組織工程學產品組合而形成的產品。組合產品包括集合產品和成套產品：集合產品是指構成組合產品的藥品、醫療器械或細胞組織工程學產品是可分離且可獨立上市的組合產品，厚生勞動省只接受具有臨床必要性的集合產品；成套產品包括混合注射溶液所用的工具產品組合。日本法規中對部分組合產品的屬性界定進行了舉例，預充注射液、吸入劑等產品按藥品申報；藥物洗脫支架、涂層導管等按器械申報。
由此可見，藥械組合產品的形式多樣，由于不同國家或地區對組合產品的定義和監管模式不一致，以及部分產品本身的主要作用方式尚不明確或存在爭議等原因，導致某些產品在不同國家或地區的監管方式存在差異。
二、我國藥械組合產品屬性界定的流程及申請資料要求
1.藥械組合產品屬性界定的流程
根據《關于藥械組合產品注冊有關事宜的通告》，擬申報注冊的藥械組合產品，如該類產品尚未在中國獲準上市，申請人應當在申報注冊前，向國家局行政事項受理服務和投訴舉報中心（以下簡稱“受理中心”）申請產品屬性界定。
國家局2009年建立了藥械組合產品界定機制，受理中心收到申請人的屬性界定申請后，組織相關單位進行界定，并將界定結果以書面通知的方式告知申請人；2015年制訂了《藥械組合產品屬性界定工作程序》，進一步明確了藥械組合產品屬性界定的流程及要求；2016年，將原有操作程序中由受理中心牽頭，函詢藥品化妝品注冊管理司、醫療器械注冊管理司和藥品審評中心（以下簡稱“藥審中心”）、醫療器械技術審評中心（以下簡稱“器審中心”）四方意見，若各方意見存在分歧，受理中心組織各方召開產品屬性界定會議投票決定產品屬性的界定機制，簡化為受理中心函詢藥審中心和器審中心，當兩個審評中心意見不一致時，直接進入專家會議決定的流程。藥械組合產品屬性界定程序的優化和改進，減少了中間環節，縮短了出具界定結果所需的時間周期，提高了界定的效率；2017年建立藥械組合產品屬性界定結果公告制度，引導申請人合理申報，國家局公布了自2009年建立藥械組合產品界定機制以來的歷次產品屬性界定結果；2018年調研和分析我國藥械組合產品屬性界定模式與國外監管機構的差異；2019年，國家局發布了《關于調整藥械組合產品屬性界定有關事項的通告》（2019年第28號），藥械組合產品屬性界定工作改由局醫療器械標準管理中心承擔。
2.藥械組合產品屬性界定中建議關注的問題
為便于監管機構和專家充分了解所申請界定產品的情況，《藥械組合產品屬性界定工作流程》明確了申請人在遞交藥械組合產品屬性界定申請的資料要求（包括但不限于）：
（1）《藥械組合產品屬性界定申請表》
（2）產品描述：包括產品的名稱、組成成分（所含藥品劑量）、組合方式、預期用途、使用時與患者接觸部位、接觸時間、產品示意圖、實物照片等。
（3）作用機理：組合產品及各組成成分的作用機制，主要及次要作用方式，并提供相關的支持和驗證性資料。
（4）擬采用的使用說明書（或用戶手冊等）。
（5）組合產品各組成成分來源。
（6）申請人屬性界定意見及論證資料：組合產品實現預期目的的首要作用方式，確定依據和支持性試驗資料及文獻資料，對組合產品中發揮、部分發揮和不發揮主要作用的組分進行系統論證并提出支持性資料。
（7）相關產品的描述及監管情況：明確藥械組合產品中藥品或組分按藥品管理及其佐證資料。如已有相似或相關的產品在境內或境外上市，簡要介紹改產品結構、組成（含量）、預期用途等基本情況、管理屬性和類別及支持性資料。對于境外屬性界定申請，應同時提交該組合產品在其當地上市的資料。
（8）其他與產品屬性確定有關的資料。
3.申請藥械組合產品屬性界定的常見產品種類
目前，我國申請藥械組合產品屬性界定的常見產品種類，包括以下幾類：含藥品涂層或藥品浸漬或與藥品結合的器械、預填充藥品給藥裝置/系統、預填充生物制品給藥裝置/系統、生物制品涂層或結合生物制品的器械、外用液體或凝膠產品等。
三、我國藥械組合產品注冊申報流程及相關要求
1.藥械組合產品注冊申報流程
已有藥械組合產品屬性界定結果的注冊申報產品，在向國家局申報藥品或醫療器械注冊申請時，應在申請表中注明“藥械組合產品”。
對于以藥品作用為主的藥械組合產品，按藥品進行申報受理，由藥審中心作為牽頭單位進行審評，經評估需聯合審評的，注冊申報資料同步轉器審中心進行聯審；對于以醫療器械作用為主的藥械組合產品，按醫療器械進行申報受理，由器審中心作為牽頭單位進行審評，經評估需聯合審評的，注冊申報資料同步轉藥審中心進行聯審。雙方分別完成審評工作，并出具補充資料意見或審評結論，由牽頭單位進行匯總并作出總體評價，出具審評結論后轉入國家局相應業務司進行行政審批，分別取得藥品注冊證或醫療器械注冊證。
2.藥械組合產品的聯合審評
由于藥械組合產品的審評審批，存在涉及部門多、藥品和器械監管差異大、產品復雜多樣、主要作用機理難以界定、審評資料要求難以規范、工作流程和審評時限不同、協作和流轉機制不暢等疑難問題，為建立藥審中心與器審中心的協調機制，國家局2014年制定了《藥械組合產品聯合審評工作程序》。該程序規范了藥械組合產品的審評原則，確立了藥審中心與器審中心進行聯合審評的工作模式，明晰了牽頭中心和協作中心的職責，規定了工作流程和時限等內容，加強了審評中心之間對藥械組合產品協作審評的機制，提高了藥械組合產品聯合審評的效率，優化藥械組合產品的監管模式。
3.藥械組合產品注冊申報中建議關注的問題
藥械組合產品的藥品部分和器械部分除分別滿足相應的審評要求外，需考慮藥品部分與器械部分之間的潛在相互作用，并針對其相互作用帶來的影響，建議考慮以下關注點（包括但不限于）：
（1）藥品部分與器械部分組合方式的合理性。
（2）藥物部分與器械部分形成藥械組合產品時，與其單獨批準時的適應證、適用人群等相比是否發生改變。對于藥物部分，還應當考慮其配方、滅菌、病毒滅活、輸送方法、給藥途徑、釋放量和釋放型式、藥效、活性、體內過程及代謝產物等是否發生變化及帶來的影響；對于器械部分，還應當考慮其配合藥物部分使用時所需具備的特殊性能要求。
（3）藥物含量確定的依據，與單獨使用時相比其給藥劑量、安全閾值、局部和系統毒性等是否發生變化；器械對藥物的粘附/吸收是否會影響實際給藥劑量。
（4）當用器械作為載體負載、儲存、輸送藥物時，或藥物作為器械涂層或加入到器械的原材料中時，藥物部分的穩定性、活性等是否發生變化；終產品的貯存、運輸等方面是否有特殊要求。
（5）器械原材料的可瀝濾物/浸提物、器械的無活性降解物或生產過程殘留物是否影響藥物部分，最終是否影響終產品的安全性；在藥械組合產品使用過程中，器械的作用（特別是與有能量激發的器械一起使用時）是否會改變藥物部分的性能特征。
（6）藥物部分可能對器械部分產生的影響。
（7）其他相關資料。